邱录贵、易树华团队：大颗粒淋巴细胞白血病治疗或迎新方案|ASH 2020

Original Sunny 医学界血液频道 2021-12-24

收录于话题 #ASH 2020 25个

易树华教授带来ASH中国之声！

大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)是一种慢性淋巴细胞增生性疾病，常表现为外周血和骨髓中大量的大颗粒淋巴细胞浸润。目前，LGLL有两种亚型，分别是T细胞大颗粒性淋巴细胞白血病和慢性NK细胞淋巴增生性疾病，其临床病程、治疗策略和结果相似。

当前，LGLL的标准疗法尚未确定，在最近召开的2020年美国血液学年会（ASH）上，中国医学科学院血液病研究所的邱录贵教授和易树华教授团队报告了沙利度胺+强的松+甲氨蝶呤治疗LGLL的临床研究，这项或可改变LGLL临床实践的研究，究竟有哪些亮点？医学界血液频道特邀易树华教授对该研究进行分享。

扫描二维码，听易树华教授，讲ASH最新资讯！

少见病LGLL亟需新方案

医学界：您团队针对沙利度胺+强的松+甲氨蝶呤治疗LGLL的临床研究入选2020ASH会议口头报告。您可否简单介绍下该研究的主要内容以及设计初衷？

易树华教授：LGLL是一种少见疾病，临床发病率约为0.2%，属于罕见病范畴。它也是惰性疾病，惰性疾病的治疗需要治疗指征来支撑，包括血小板减少和中性细胞减低等，患者经常合并一些自身免疫性相关的疾病。既往很多研究显示，LGLL用甲氨蝶呤、环孢菌素等药物进行治疗，有效率约为50%-70%，完全缓解率只有5%-21%，疗效并不理想。

研究背景

在传统免疫抑制剂有效率不高的情况下，我们在传统治疗方案中加入了沙利度胺治疗LGLL，疗效有所提升。很多患者能够达到完全缓解，但这个方案是否可以治愈LGLL，我们并不清楚，因此我们进行了这一研究来评估沙利度胺联合强的松和甲氨蝶呤(TPM方案)在LGLL中的有效性和安全性。

TPM方案包括：沙利度胺50~100mg QN，强的松0.5~1.0mg/kg QOD和甲氨蝶呤10mg/m² QW，患者共接受治疗12个月直至疾病进展或不可难受。同时，将环孢素A(CsA)±类固醇作为对照。CsA的治疗剂量为3~5mg/Kg/d，类固醇(强的松)0.5~1mg/Kg/d，这项研究的主要终点是完全缓解率。

研究设计

研究共入组28例患者。中位随访26个月。25名患者(89%)达到血液学及症状上的缓解。其中，21例(75%)患者达到完全缓解(CR)，4例患者达到部分缓解（PR），中位最佳临床反应时间为6个月。

研究结果

TPM组的中位PFS未达到，3年无进展生存(PFS)率为90%，3年总生存(OS)率为92%。TPM治疗组的累积效应更佳，TPM组未达到中位PFS时间。TPM治疗组的ORR(89%vs 49%，P=0.000)和CR(75%vs 20%，P=0.000)均优于对照组。不良事件少见。

PFS结果

安全性结果

便宜、低毒、疗效好

医学界：在众多的免疫抑制剂中，为什么会选择沙利度胺？

易树华教授：在免疫抑制剂中，血液科比较常用的是沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。该研究始于2013年，基于当时的背景，沙利度胺是我们唯一可以选择的免疫抑制剂。来那度胺在T细胞淋巴淋巴瘤中展现出了良好的治疗效果，我推测它在LGLL中也能取得较好的疗效。但是沙利度胺具有价格便宜、低毒、疗效好等优势，没有必要使用其他药物进行替代。

沙利度胺可减低体内肿瘤坏死因子-α（TNF-α）浓度，能够抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡；并且，沙利度胺可下调真核细胞翻译起始因子eIF4E的表达水平，导致其下游的炎性分子的转录水平降低从而产生抗炎效应。强的松作为广泛使用的肾上腺皮质激素药物，具有突出的抗炎作用，能够抑制淋巴细胞增殖。甲氨蝶呤具有抗炎和免疫抑制双重功效，主要通过抑制二氢叶酸还原酶而阻碍肿瘤细胞DNA的合成，进而抑制肿瘤生长，且是JAK/STAT信号通路的抑制剂。三药联合，有一定的理论基础支撑。

三药联合或可改写LGLL临床指南

医学界：该临床研究给临床带来了哪些启示？LGLL是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，当前该疾病的发病和诊疗现状如何？

易树华教授：LGLL的中位生存期为9-10年，血细胞减少及感染等，严重影响了患者的生存质量。本研究率先采用沙利度胺为基础的免疫调节方案治疗LGLL，取得了突破性的成绩。我们的方案开辟了另外一个思路，以免疫抑制剂为，使用其他药物进行诱导，达到了理想的ORR，该ORR高于历史的所有的报道。

目前，我们已经开展全国多中心临床研究，如果研究结果得到验证，我认为该方案可以改写临床诊疗指南，或许以后所有的患者都可以尝试将免疫药物作为一个选择。

LGLL是一种罕见病，临床医师对其认知仍然十分匮乏。LGLL目前需要解决的问题有：

其一是LGLL的发病本质；
第二是LGLL的精确诊断。

LGLL是一种少见疾病，大家对其研究并不透彻，它的诊断标准并没有太多共识。世界卫生组织（WHO）建议将＞2000的克隆性大颗粒细胞作为它诊断的一个前提条件，当然这个标准＞或＜500也可以诊断，因此它的诊断临界值一直是比较模糊的。另外，由于LGLL容易合并其他的自身免疫性疾病或者肿瘤，但究竟哪些疾病是原发病，还需要进行研究和探讨。目前，免疫抑制剂仍是LGLL的一线治疗手段，但尚未确立统一的治疗方案。未来，我们需要脚踏实地地去探索，号召更多中心联合来进行LGLL的回顾性研究或前瞻性研究，对它的生物学特性进一步探索，有助于我们理解LGLL的本质。

治疗方面，LGLL常用的药物是甲氨蝶呤、环磷酰胺和环孢菌素，这三个药物互为一线、二线、三线。也就是说，先使用其中一个药物，在药物没有效果的情况下，再选另外一个药物作为二线治疗，无效后，选择第三个药物。此后，如果药物再次无效，可以选择强化治疗，例如CHOP方案等。

总体来讲，LGLL诊疗的探索进展还是比较慢的，但我们的研究本使用TPM方案治疗LGLL，在临床水平证实了其显著疗效。接下来，我们将开展多中心联合研究，进一步证实其效果。同时，基于TPM方案的作用机制，也正在积极探索中。期待未来我们可以为LGLL这一临床罕见病谱写新的治疗篇章。

专家简介

易树华医学博士

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）
国家血液系统疾病临床医学研究中心
副主任医师硕士研究生导师
中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长
中国免疫学会血液免疫分会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
天津市抗衰老协会第一届委员
天津市中西医结合学会专业委员会青年委员
2016.2-2016.9美国MD Anderson癌症中心访问学者
2016.9-2019.1美国City of Hope国家医学中心博士后
以第一作者/通讯作者发表SCI20余篇，综述10余篇。作为执笔专家参与制定《中国B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断专家共识（2014和2018年版）》，《套细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》及《淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症诊断与治疗专家共识（2016年版）》。副主编论著1部，参编论著3部。
主持国家自然科学基金2项、天津市自然科学基金、协和青年教师基金及多种横向基金。作为骨干参与国家科技支撑计划、国家自然科学基金、创新工程等5项。
E-mail:yishuhua ihcams.ac.cn